La chanteuse fait sa première apparition publique en 1974, à l'Opéra de San Francisco. Elle commence alors une carrière internationale en jouant le rôle de Suzanne dans les Noces de Figaro et se produit dans les plus grands opéras comme La Scala ou l'Opéra de Paris. En 1977, elle part en tournée avec Karajan, puis en 1985 avec Bernstein.
Barbara Hendricks interprète des œuvres variées telles que La Flûte enchantée de Mozart, Les Mélodies françaises ou encore Mélisande de Debussy. Elle ne se cantonne cependant pas à la musique classique et se met au jazz en 1994 dans le cadre du Montreux Jazz Festival.
Mère de 2 enfants et mariée à Martin Engström, son agent, elle s'installe avec lui à Verbier la même année. Son mari est en effet le fondateur du Verbier Festival and Academy, festival d'été de musique classique au coeur des Alpes suisses, dans lequel Barbara Hendricks se produit fréquemment. Aujourd'hui séparée de son mari, la cantatrice a quitté la station alpine pour s'installer sur les bords du lac Léman, à Clarens, à côté de Montreux.